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治疗小细胞肺癌受挫,TIGIT抑制剂还有哪些机遇?

药明康德 药明康德 2023-09-23

▎药明康德内容团队编辑

今日,罗氏(Roche)宣布,在研TIGIT抗体疗法tiragolumab在治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的3期临床试验中未达到试验主要终点。Tiragolumab是罗氏重点开发的下一代免疫检查点抑制剂之一,而TIGIT是近年来新兴的癌症免疫靶点,得到默沙东、诺华、百济神州、吉利德科学等多家公司的青睐。业界媒体Evaluate发表的文章表示,tiragolumab在小细胞肺癌中遭受的挫折,并不意味着罗氏的广泛tiragolumab研发项目的终结,也不能代表阻断TIGIT活性这一策略的失败。今天这篇文章里,药明康德内容团队将结合公开资料,与读者分享TIGIT药物开发的其它机会。

图片来源:123RF

TIGIT的生物学作用



TIGIT的全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains)。它是一种抑制性受体,在多种类型的T细胞表面表达。T细胞表面表达着许多种不同的激活性受体和抑制性受体,这些受体经常两两配对,对T细胞的活性进行微调。TIGIT和激活性受体CD226是一对,它们的共同配体是PVR(CD155)。TIGIT通过与CD226竞争和PVR的结合,扰乱CD226的激活等机制,抑制T细胞的激活。TIGIT在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达。


▲TIGIT调节T细胞免疫反应的机制(图片来源:罗氏官网)


虽然TIGIT抑制剂作为单药疗法,在实验中并没有表现出显著的抗癌活性,但是已有的研究显示,同时阻断PD-1和TIGIT信号通路,能够产生协同作用,增强肿瘤内CD8阳性T细胞的抗癌活性

▲同时阻断TIGIT和PD-1信号通路能够增强CD8阳性T细胞活性(图片来源:参考资料[3])


此外,调节性T细胞(Treg)上表达的TIGIT介导的信号通路增强Treg的免疫抑制活性。同时阻断PD-1和TIGIT信号通路可能减弱Treg的免疫抑制功能,从另一个角度增强抗癌免疫活性

图片来源:参考资料[3]

基于这些理论基础,多家公司已经开发出靶向TIGIT的免疫疗法,并且在临床试验中检验它们与免疫检查点抑制剂联用,治疗不同癌症类型的疗效。

TIGIT抑制剂组合疗法的临床表现



Evaluate的文章指出,tiragolumab用于治疗ES-SCLC的3期临床试验是罗氏全面扩展tiragolumab临床开发项目启动的多个临床试验之一。不过在这项3期临床试验启动之前,没有tiragolumab在早期临床试验中治疗ES-SCLC患者的疗效数据。

而在其它癌症类型中,tiragolumab与免疫检查点抑制剂联用,已经获得积极的早期临床试验结果。比如,tiragolumab与抗PD-L1抗体阿替利珠单抗(atezolizumab)联用,在一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的2期临床试验中获得积极结果。在中位随访时间为2.5年时,与阿替利珠单抗单药治疗相比,tiragolumab/阿替利珠单抗组合使患者疾病进展或死亡的风险降低了38%。

▲Tiragolumab的临床数据,以及已启动的9项关键临床试验(图片来源:罗氏官网)

在PD-L1高表达(TPS≥50%)患者中,tiragolumab/阿替利珠单抗组合使患者疾病进展或死亡的风险降低了71%。目前这一组合治疗PD-L1高表达NSCLC患者的3期临床试验正在进行中,预计今年晚些时候获得结果。

默沙东(MSD)公司开发的抗TIGIT抗体vibostolimab与抗PD-1抗体联用,在治疗NSCLC患者的早期临床试验中也获得了积极结果。该公司正在计划开展后期临床试验,在多种癌症类型中检验这一组合的功效。

▲TIGIT抑制剂vibostolimab简介(图片来源:默沙东官网)

Arcus Biosciences公司开发的抗TIGIT单克隆抗体domvanalimab和AB308在治疗NSCLC的早期临床试验中与抗PD-1抗体zimberelimab联用,表现出与zimberelimab单药治疗相比具有差异化的疗效。吉利德科学近日与Arcus Biosciences公司达成7.25亿美元合作,囊获了这两款抗TIGIT疗法的研发权益。

▲Domvanalimab和AB308简介(图片来源:Arcus公司官网)


TIGIT靶向疗法研发管线



根据clinicaltrials.gov上的信息,目前有十余款靶向TIGIT的抗体疗法在临床试验中接受检验,它们不但包括单克隆抗体,也包括双特异性抗体。治疗的癌症种类不但包括多种实体瘤,还包括多发性骨髓瘤这样的血液恶性肿瘤。


在抗PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂获批之后,开发下一代免疫检查点抑制剂,进一步增强癌症免疫疗法的作用和适用范围,是免疫疗法领域的重要研发方向之一。日前,百时美施贵宝公司的抗LAG-3抗体relatlimab获得美国FDA批准上市,成为近10年来针对全新免疫检查点蛋白获批的首款创新癌症免疫疗法。TIGIT也是新一代免疫检查点中最有希望的靶点之一,虽然在治疗ES-SCLC方面遭受挫折,但是我们期待它在治疗其它癌症类型方面展现潜力。

参考资料:

[1] Roche provides update on phase III SKYSCRAPER-02 study in extensive-stage small cell lung cancer. Retrieved March 30, 2022, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-03-30

[2] Roche’s Tigit fail poses a big question for Merck. Retrieved March 30, 2022, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/roches-tigit-fail-poses-big-question-merck

[3] Ge at al., (2021). TIGIT, the Next Step Towards Successful Combination Immune Checkpoint Therapy in Cancer. Front. Immunol., https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.699895

[4] 罗氏年报:全面推进TIGIT项目,多款新疗法进入临床(附PPT). Retrieved March 30, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650017571&idx=1&sn=66fa771ee24c6e0ba00105b704506e07&chksm=82ee89a3b59900b566c049f559454f3742d15257dd6caefa2beea3ef94a506b27891e57b2b43#rd

[5] 罗氏、吉利德科学等青睐,TIGIT为何成为癌症免疫新兴靶点. Retrieved March 30, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649994751&idx=1&sn=efb6e0bd6be51c44d6e0f2e0cb021b50


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