临床研究中实施随机分组，不仅能平衡试验组和对照组之间已知的、能够测量的因素，也能平衡未知的、或者不能够测量的因素，从而增加试验组和对照组的可比性。

尽管简单随机化可以增加这种可比性，但简单随机化的结果并不像理想的那样。相反，组间人数不相等、重要协变量不均衡才是大概率事件（详见“只会简单随机化？Naive！”）。

解决组间人数不相等的问题，可以使用区组随机化（详见“一文详解区组随机化，包教包懂！”）；解决重要协变量不均衡的问题，就要用到分层随机化了。

假设一项RCT拟评价某干预措施对某疾病预后的影响，研究者已知该疾病的预后在男性和女性之间差别较大，女性的预后更差。因此，在研究分组时，研究者非常关心试验组和对照组之间的性别比例是否可比。

随机分组后，如果试验组和对照组的女性所占比例相同，那么试验结束时，两组结局的不同只能归因于两组所接受干预措施的不同（图1A）。但是，如果试验组的女性所占比例更多，那么试验结束后，对结果的解释将比较困难，因为预后较差的研究对象，试验组比对照组更多。研究结局的不同，有可能归因于两组性别分布的不同，而不是干预措施（图1B）。

图1. 随机分组结果假想图

应该怎么解决这个问题呢？可以实施分层随机化。

先将研究对象按照重要的协变量分层，再在各层内随机分组。

比如前面的例子，该RCT计划纳入1000例研究对象。研究者认为不同性别和年龄之间，疾病预后的差别较大。

拟定随机分组方案时，考虑将研究对象先按性别分组；再在男性和女性中，按照年龄分组。分组后，将有4个亚组：①年龄<18岁的男性、②年龄≥18岁的男性、③年龄<18岁的女性、④年龄≥18岁的女性。

在这4个亚组中，将研究对象随机分为试验组和对照组。最后，将所有的试验组和对照组合并，形成新的试验组和对照组。（图2）

图2. 分层随机分组示意图

至此，分层随机分组方案就完成了。如果4个亚组内的随机分组方式为区组随机化，那么整个研究的分组方案就是分层区组随机化。

随机分组方案完成后，4个亚组分别有4个随机分配序列。招募患者入组时，按照既定纳入排除标准，签订知情同意书后，就可以在各亚组内随机分配研究对象了。

假设该研究最终纳入研究对象情况是：①年龄<18岁的男性360人，②年龄≥18岁的男性240人，③年龄<18岁的女性300人，④年龄≥18岁的女性100人，则分层随机分组后，试验组和对照组两组在性别、年龄的分布上完全相同。（图3、表1）

图3. 分层随机分组结果

表1. 分层随机分组结果

1、多中心随机对照试验中，一般先按照中心分层，再在各中心内随机分组。

2、各中心内，可考虑再按照某些重要协变量分层。各层内可采用区组随机化，保证该中心的试验组和对照组研究对象的数量相等。这样整个研究的分组方案就是分层区组随机化。

3、分层因素不宜过多，否则个别亚组内的研究对象数量将很少甚至没有。此时，可采用动态随机化。

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