Cox回归是生存分析的常用工具，它有两大优势，一是可以给出衡量效果大小的效应指标HR（Hazard Ratio），另外就是可以同时调整多个变量，便于筛选危险因素或校正混杂。但是任何统计模型都要满足一定的前提假设才可以使用，否则可能得出错误的结论。（Cox回归分析教程请点击：SPSS详细操作：生存资料的Cox回归分析）

对于Cox回归，它假定HR值不随时间变化，即我们所说的比例风险假定（Proportional Hazard Assumption）。HR随时间变化，意味着治疗的效果在用药后的不同时间段不同。如果忽略PH假定，用Cox回归得到的HR值衡量治疗效果，首先会掩盖治疗效果的真实特性，另外HR的解释也会遇到困难。

PH条件不满足的情况非常多见，例如图1所示研究^[1]。

我们可以看到，两条生存曲线最后交叉，这说明PH条件不成立。（关于判断PH条件是否成立的方法我们将在其他文章中介绍，需说明的是，曲线不交叉不代表PH条件一定成立）

在进行Cox回归之前，应该先进行PH条件的检验。PH条件成立则计算HR衡量治疗效果。但如果检验结果显示PH不成立时该如何衡量治疗措施的效果呢？答案就是我们今天要介绍的限制性平均生存时间（Restricted Mean Survival Times，RMST）。

什么是RMST呢？相信大家都听说过ROC曲线下面积，RMST与之类似，它指的是生存曲线在某个时间段的曲线下面积，即平均的生存时间，平均生存时间越长则说明治疗效果越好。治疗组间的RMST之差可以衡量组间效果的相对大小（如图2）。

“限制性”则指的是只计算一定时间范围内的曲线下面积，因为大多数的研究随访时间都不会太长，研究结束时仍有部分患者没有发生结局，所以绘制的生存曲线并不完整，因此计算曲线下面积时一般要限定在某个特定的时间段范围内。

下面我们将举个实例，来看看高质量的研究是如何使用RMST的。

该研究^[1]是发表在新英格兰杂志上的一项3期随机对照试验，研究的是VEGF抑制剂贝伐珠单抗联合传统化疗药（卡铂+紫杉醇）对比传统化疗药（卡铂+紫杉醇）在治疗卵巢癌时的有效性和安全性，主要结局为PFS。我们来看一下该研究的统计学处理，在我们遇到这种情况时可以予以借鉴。

主要结局的分析采用Logrank检验法。Logrank检验本身为非参数法，不要求PH条件成立，但无法衡量治疗效果的大小，仅能说明是否有效。肿瘤试验主要结局的分析基本都采用该方法。但是临床试验只得到结果是否有效的结论是不够的，研究者还想了解药物的治疗效果到底有多大，因此在统计分析部分规定：“在PH条件满足的情况下，进行Cox回归”。当然该研究进行Cox回归还有另外一个目的，就是将Cox回归中HR的检验作为Logrank检验结果的补充，两者都阳性则更能说明药物的有效性。

在结果分析时，Logrank检验显示P=0.004，说明试验组治疗效果优于对照组，Cox回归HR=0.81，但是PH条件的检验显示其不成立（见上图1，PH<0.001），因此文章中说道：“对于HR的计算，Logrank检验的P值是有用的，但HR失去了意义，因此我们计算了另一个指标——限制性平均生存时间差值（即两组PFS生存曲线下面积之差）”。

该研究计算了整个随访期间（36个月）的曲线下面积之差，结果显示，全人群中，贝伐珠单抗联用组平均生存时间为21.8个月，而对照组为20.3个月，相差1.5个月（95%CI:0.1-2.9），试验随访到42个月时，平均生存时间分别为24.1个月和22.4个月，试验组更长。

那么RMST该如何计算和检验呢？首先不同组的某时间段的RMST及其标准差可以由SAS的PROC LIFETEST过程得到，然后可以根据下式^[2]进行统计学检验：

μ1和μ2分别为两组RMST的均值，Z为标准正态分布界值，查界值表可得P值。

参考文献

[1] NEJM. 2011; 365:2484-96.

[2] Bio-Algorithms and Med-Systems. 2013; 9: 183-9.

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