晶研谈 | 自动化结晶原来可以如此高效！

药物固态化学研究的重要性与挑战

药物活性成分的固态形式会影响药物的溶解度、生物利用度、溶出速率、渗透性和吸湿度等理化性质，所以筛选合适的药物固体形态是提高临床药效、加速新药研发进程的关键。

为了确保药物固体形态研究的完备性，每一个药物分子的固态化学筛选通常都需要进行上百组实验，其中包括大量加粉、加液、控温等繁琐的重复性工作，需要较高的人工成本及较多的物料支持，耗时耗力，投入巨大，同时其高度依赖固态研发专家经验。因此较长的研发周期、繁琐的人工实验流程及过度经验依赖等问题是目前药物固体形态研发领域亟待攻克的难关。

自动化固态化学的常规解法VS晶泰解法

为提高研发效率，降低物料及人工成本，自动化技术开始被逐步应用于药物固态化学研究中。

●1. 常规解法：孔板模式

市面上已有的自动化设备（图1）都已经较好的实现了加粉、加液、控温等模块的集成，并成功应用于药物固体形态筛选领域。

图1 市面上已有的自动化固态化学筛选设备（图片来源于网络）

作为自动化固态化学筛选设备的常规解法，这类设备通常使用96孔板进行高通量的自动化结晶实验，同时与高通量表征设备（XRPD、Raman等）联用，进行批量数据表征，其优势在于：

• 实验可高通量进行，一次性完成96个实验；

• 高通量的样品检测和结果分析；

• 样品用量少：1~2 g的样品可完成近400个实验；

• 可降低实验专家工作量。

但这类设备受到仪器本身的制约，在固态筛选过程中存在一定的局限性：

• 实验条件设置灵活性差、自由度低；

• 实验规模小，放大后结果一致性差；

• XRPD数据质量较差；

• 实验方法具有一定的局限性；

• 缺少现象的反馈和过程监控；

• 存在较多的前期人工准备工作。

● 核心优势：

• 全覆盖：100%覆盖常规溶液固态筛选方法；

• 更高效：大幅提升实验效率，缩短项目周期；

• 更可靠：减少人为误差与经验依赖，数据更为可靠；

• 可视化：过程实时监控，实验过程全周期管理。

● 软硬兼施：

晶泰科技在上海和深圳两地均建有一流的化学服务实验室，目前面积约 7500 平方米，其中自动化实验室面积超过 3000 平方米，配备自动化工作站 200余台 ，通过自主研发的云端软件LIMS控制系统，可以远程操控自动化工站和起串联作用的AGV小车，并实时记录实验过程数据和结果，有效保证了实验记录的及时性、完整性、规范性和可追溯性。

● 3. 常规解法 VS 晶泰解法

相比于目前部分药企使用的自动化结晶设备，晶泰科技新一代自动化固态化学筛选平台具有以下优势：

1）摒弃了常规使用的96孔板，采用与人工实验相同的实验容器，模拟实验室操作，过程可复现，晶型可放大；

2）实验设计更为灵活，与人工实验筛选设计方案一致；

3）样品使用量与人工实验一致，XRPD数据质量优；

4）大幅减少专家实验量，提升专家工作效率；

5）实时进行实验过程监控，数据存储规范；

6）配备晶泰科技自主研发的小分子药物XRPD数据分析软件——XtalXRPD，覆盖16种XRPD文件格式，附带常见药用配体数据库，能够实现数据批量智能聚类及定制搜索。

晶泰科技新一代自动化固态化学筛选平台克服了常规自动化技术的局限性，通过高柔性的实验设计与高通量的智能调度，将人机结合模式应用于药物固态化学研发过程，打破了固态筛选实验繁琐、耗时的已有局面，将固态化学研究带入了一个新时代。

新一代固态研究解决方案

依托于自动化固态化学筛选、MicroED晶体结构解析和固态化学计算三大“利器”，晶泰科技正在搭建智能固态实验策略推荐体系。通过获取万量级固态实验过程数据，药物固体形态关键性质以及基于物理模型及AI性质评估得到的晶型预测结果，结合结晶过程理论研究，可形成智能固态实验策略推荐，赋能药物研发过程。

新一代固态研究解决方案的优势在于其结合实验数据、专家经验和物理模型，通过固态化学智能筛选策略推荐，从而实现智能化实验调度及进度监控，从中获取的万量级实验数据，又可帮助优化智能算法与物理模型，形成良性循环。

图3 晶泰科技智能固态实验策略推荐

案例分享

●  案例1：自动化加速晶型筛选

在某小分子药物的晶型筛选中，利用自动化固态化学筛选平台，使用挥发法、溶析法、降温法、悬浮法和气相扩散法等方法开展200余个筛选实验，在3周内共发现3个无水物和9个溶剂合物，完全覆盖人工晶型筛选结果和现有专利报道晶型，并明确了晶型转化关系，实现了1.5倍实验人效提升。

图4 自动化加速晶型筛选

●  案例2：自动化赋能新晶型开发

某Biotech公司计划开发某靶向药物，针对目标化合物进行专利信息调研，发现专利已报道多个水合物晶型和无水晶型。应用晶泰科技“溶剂合物倾向性预测”平台，3日内计算出该化合物形成溶剂合物可能性的排序，选择排名前20的溶剂，通过自动化晶型筛选，最终在4周内发现未报道过的新水合物晶型，并确定了其可开发性。达成新晶型里程碑的周期比客户预期的2个月大幅缩短。

图5 自动化赋能新晶型开发

结语

晶泰科技一直在不断研发和迭代智能化自动化药物研发技术，同时应用自动化固态化学筛选、MicroED结构解析及固态化学计算等先进特色平台，持续为药物固体形态研发降本增效，保驾护航！

相关主题直播回顾

以下为2023年1月5日 晶泰科技自动化固态化学专家 宋正天博士与大家分享《化繁为简—自动化赋能的药物固态化学研究》报告的回放链接，点击扫码即可观看。

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