今日《自然》封面：关于癌症全基因组，我们有了全新的认识

Original 学术经纬学术经纬 2021-04-01

▎药明康德内容团队编辑

今日，最新一期《自然》杂志如约上线，而登上封面的“癌症全基因组”则是本期的主题：在本期《自然》杂志上，一共发表了6篇相关的论文。而在Nature Genetics、Nature Biotechnology、以及Nature Communications等子刊上，也有系列论文发表。点击文末“阅读原文/Read More”，即可访问《自然》这一专题下的所有文章列表。

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那么，是什么样的研究项目引起了如此的重视呢？在今天的这篇文章里，我们来一起了解下其中的信息。具体来看，主导这些研究的是“泛癌症全基因组分析合作项目”（Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium），而“全基因组”是其中的关键词。过去，很多研究都在寻找哪些编码蛋白质的基因在突变后会导致癌症。但事实上，编码蛋白质的基因序列，仅为人类基因组的约2%。在剩下的98%中有哪些变异可能与癌症有关，我们尚不是非常了解。而这正是“全基因组分析”的意义所在。

在这个合作项目的主导下，来自全球四个大洲744个组织的科研人员们对2658份癌症样本做了全基因组测序工作，涵盖了38种不同的癌症类型。此外，来自同一名个体的非癌变样本也被用于对照。从获取样本、保护患者隐私、获取测序数据、分析测序数据等一系列流程来看，这一研究的工作量极为庞大。而这些努力，也最终带来了可喜的回报。对于癌症全基因组，我们有了新的认识。

平均来看，每一个肿瘤基因组样本里，大约有4到5个驱动癌症发展的突变，这会给这些癌细胞带来生存上的选择性优势。《自然》的一篇总结性文章里也提到，研究中使用的肿瘤样本里，很多出现了复杂的DNA重排（17.8%为chromoplexy，22.3%为chromothripsis，这两个单词的解释请见下图）。相比之下，只有5%的样本没有查出驱动性的突变。

▲Chromoplexy与chromothripsis的形象化解释（图片来源：参考资料[8])

第二篇文章里，研究人员们则尝试从非编码DNA里寻找癌症的驱动因素。研究发现了一些全新的癌症驱动突变，譬如抑癌基因TP53的一段非编码区里，反复出现了一种突变；而编码端粒酶的基因TERT的非编码区，也有会导致其过度表达的突变。这或许会促进癌细胞异常分裂。

第三和第四篇文章侧重讲的是一些具有特征性的基因组变异。这是啥意思呢？原来当DNA修复出现错误，或是接触到环境里的诱变剂时，都会在DNA里留下一些具有特征性的变化，但这些变化并不好找。研究人员们在大量数据的支持下，找到了97个类似的特征性变化，极大地拓展了我们的认知。

第五篇论文专注于癌细胞的演化。通过比较不同细胞亚群里的突变，我们可以倒推出这些突变出现的先后顺序。分析发现在癌症早期，最常出现的是驱动型突变。这甚至可以在诊断的数年前出现，因此可能对癌症早期诊断或是生物标志物的开发有着意义。而随着时间的推移，环境造成的影响会越来越小，DNA修复缺陷造成的影响则会越来越大。

最后一篇论文里，研究人员们分析了1188个转录组的数据，发现拷贝数变异仍然是癌细胞中驱动基因表达变化的主要因素，但数百个单核苷酸突变也会影响到周围的基因表达。此外，癌细胞里的一些突变还会引起转录信息的变化，如产生新的蛋白编码序列等。

数千位科学家们合力带来的这些突破，让我们对癌症基因组有了全新的认识。《自然》同期的一篇报道也指出，目前我们还比较缺乏临床上与患者的治疗和预后相关的数据。这些数据能帮助我们更好地理解这些基因组的信息和癌症治疗之间的关联。

参考资料：

[1] ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium. Nature 578, 82–93 (2020)

[2] Rheinbay, E. et al. Nature 578, 102–111 (2020)

[3] Alexandrov, L. B. et al. Nature 578, 94–101 (2020)

[4] Li, Y. et al. Nature 578, 112–121 (2020)

[5] Gerstung, M. et al. Nature 578, 122–128 (2020)

[6] PCAWG Transcriptome Core Group et al. Nature 578, 129–136 (2020)

[7] Global genomics project unravels cancer’s complexity at unprecedented scale, Retrieved February 5, 2020, from https://www.nature.com/articles/d41586-020-00213-2

[8] Michael M. Shen, (2013), Chromoplexy: A New Category of Complex Rearrangements in the Cancer Genome, Cancer Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccr.2013.04.025

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