经典力作|董晨-CD4 T细胞通过产生IL-17调节组织炎症反应
编者按：总是会有人说，周杰伦的经典歌曲是《稻香》，《双节棍》等；刘德华的《忘情水》，《来生缘》等，这些歌曲都是百听不厌，常听常新的，而且听起来的感觉都是不一样的。但是，怎么评价学术界的经典文章或者是成名作呢？有的人认为，发的影响因子越高越好，这样就是经典文章。但是，iNature认为，作为经典文章，肯定使用的人很多，而且看的人也是拍手叫绝，所以我们是根据总引用量，来客观的评价一篇文章。今天就推出董晨高引用量的一篇文章（非综述类），以飨读者。
iNature：白细胞介素17（IL-17）与自身免疫性疾病有关，尽管其调节和功能尚不清楚。 在这里，董晨研究组评估了体外和体内初始CD4 T细胞分化成IL-17的效应T辅助细胞的特征。 该过程需要共刺激分子CD28和ICOS，但不依赖于1型或2型辅助T细胞分化所需的细胞因子和转录因子。 此外，IL-4和干扰素-γ均在效应期中负调节IL-17的T辅助细胞产生。 在体内，IL-17抗体在实验性自身免疫性脑脊髓炎期间抑制脑中的趋化因子表达，而IL-17在肺上皮中的过度表达引起趋化因子产生和白细胞浸润。 因此，IL-17表达具有调节组织炎症的独特T辅助细胞谱系。
CD4 T辅助（TH）淋巴细胞是免疫应答和炎性疾病的基本调节剂。 TH细胞被专职抗原提呈细胞（APC）激活后，分化为细胞因子分泌和功能的特异性效应细胞。基于细胞因子表达谱和免疫调节功能，效应TH细胞被分类为1型（TH1）和2型（TH2）。 TH1细胞产生干扰素-γ（IFN-γ）并介导细胞免疫，而TH2细胞产生白细胞介素-4（IL-4），IL-5和IL-13并介导体液免疫和变态反应。 TH细胞分化受初始CD4 T细胞与表达特定肽 - 主要组织相容性II类复合体，共刺激分子和炎性细胞因子的先天免疫细胞的相互作用调节【1】。
T细胞激活模式图
天然的T细胞活化通常需要两个信号：T细胞受体（TCR）信号和通过几个辅助分子的共刺激。 TH细胞上的主要共刺激分子是CD28【2】，与成熟树突细胞和其他APC上表达的CD80（B7-1）和CD86（B7-2）相互作用。诱导型共刺激分子ICOS是CD28“超家族”的另一个成员，也调节原始的CD4 T细胞活化和效应分化。除了TCR和共刺激分子之外，由活化的APC产生的IL-12在TH1分化中是关键的。 IL-12家族中的其他细胞因子IL-23和IL-27对于TH细胞分化和功能也是重要的【3-6】。 IL-23尤其在自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和胶原诱导的关节炎的发病机制中是至关重要的。其他细胞因子也影响TH细胞的效应功能的发展;例如，活化T细胞（也可能是其他先天细胞）产生的IL-4对于驱动TH2分化是至关重要的。
CD4 T细胞作用
TH分化和效应细胞因子表达是由几个关键转录因子介导的。 IL-12通过激活转录因子STAT4来调节TH1分化【4,5】。转录因子T-bet是TH1分化的“主要调节因子”，通过IFN-γ生成的增强和TH2相关细胞因子表达的抑制【4】。相反，IL-4通过STAT6【9】和GATA-3（通过IL-4的增强和IFN-γ的抑制【10】）作为TH2分化的“主要调节物”驱动TH2分化。另外，c-Maf已被鉴定为与II4近端启动子结合的TH2特异性转录因子【11】。此外，对Maf敲除小鼠和Maf转基因过表达小鼠的研究表明，c-Maf选择性调节Il4的表达【11,12】。
T细胞种类
IL-17（也称为IL-17A）与许多炎症性疾病有关，如类风湿性关节炎，哮喘，红斑狼疮和同种异体移植排斥反应【13-15】。 IL-17受体（IL-17R）在各种组织中广泛分布，其参与激活转录因子NF-κB和激酶Jnk途径。许多体外研究已经表明了IL-17的促炎功能【15】。特别是，通过诱导粒细胞集落刺激因子和IL-8，IL-17与组织嗜中性粒细胞募集有关【15】，而IL-17R缺陷小鼠已经削弱了宿主防止微生物感染的能力，同时肺中粒细胞集落刺激因子和巨噬细胞炎性蛋白2减少【17】。如使用IL-17缺陷小鼠的研究中所示，IL-17在接触，迟发型和气道超敏反应中也是重要的【18】。在相关报道中，IL-17缺陷小鼠以及接受IL-17R拮抗剂的野生型小鼠显示出对关节炎样疾病的抗性【19,20】。
通过效应物和记忆T细胞调节IL-17产生
通常认为IL-17表达仅限于T细胞。在人类中，IL-17由激活的CD4T细胞和TH1和TH0细胞表达，但TH2细胞不表达【21】，而在小鼠中，IL-17在记忆性T细胞中被IL-23强烈诱导【22】。值得注意的是，IL-23（但不是IL-12）缺乏与EAE和胶原诱导的关节炎的抵抗相关【7,8】，这种表型与IL-17表达缺陷相关【8,23】。 IL-23还选择性地扩增含有IL-17的T细胞群【23】。这些数据表明需要独特的细胞因子来产生表达IL-17的T细胞。
体内实验分析IL-17的产生
在这里董晨研究组揭示了IL-17在体外和体内的调节和功能。 发现IL-17由TH效应细胞的不同谱系表达; 这些细胞的生成需要CD28和ICOS共刺激，并且独立于通常与TH1和TH2分化相关的细胞因子和转录程序。 在体内，IL-17有效地调节组织细胞的趋化因子表达，并且肺中的IL-17过度表达引起气道炎症。 相反，在EAE模型中，IL-17特异性抑制减弱脑中的免疫渗透。 从这些数据得出结论，IL-17由以前未知的TH细胞子集表达，并且在调节组织炎症反应中是至关重要的。
原文链接
https://www.nature.com/articles/ni1261
猜你喜欢
重磅推出|别找了，32名生命医学部院士候选人都在这，提前看哪些人会入选（候选人有颜宁，何祖华，刘耀光等人，值得收藏）
Nature Genetics|lncRNA测序新策略（重大突破）
重磅推荐|CRISPR领域的20篇奠基性文章解析（张锋达到5篇，值得收藏）
参考文献
1. Mosmann, T.R. & Coffman, R.L. TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annu. Rev. Immunol. 7, 145–173 (1989).
2. Lenschow, D.J., Walunas, T.L. & Bluestone, J.A. CD28/B7 system of T cell costimulation. Annu. Rev. Immunol. 14, 233–258 (1996).
3. Dong, C. & Nurieva, R.I. Regulation of immune and autoimmune responses by ICOS. J. Autoimmun. 21, 255–260 (2003).
4. Szabo, S.J., Sullivan, B.M., Peng, S.L. & Glimcher, L.H. Molecular mechanisms regulating Th1 immune responses. Annu. Rev. Immunol. 21, 713–758 (2003).
5. Trinchieri, G., Pflanz, S. & Kastelein, R.A. The IL-12 family of heterodimeric cytokines: new players in the regulation of T cell responses. Immunity 19, 641–644 (2003).
6. Robinson, D.S., O’Garra, A., Steinman, L. & Gijbels, K. Further checkpoints in Th1 development: CD4+ T-cell subsets in autoimmunity. Immunity 16, 755–758 (2002).
7. Cua, D.J. et al. Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain. Nature 421, 744–748 (2003).
8. Murphy, C.A. et al. Divergent pro- and antiinflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation. J. Exp. Med. 198, 1951–1957 (2003).
9. Glimcher, L.H. & Murphy, K.M. Lineage commitment in the immune system: the T helper lymphocyte grows up. Genes Dev. 14, 1693–1711 (2000).
10. Zheng, W. & Flavell, R.A. The transcription factor GATA-3 is necessary and sufficient for Th2 cytokine gene expression in CD4 T cells. Cell 89, 587–596 (1997).
11.Ho, I.C., Hodge, M.R., Rooney, J.W. & Glimcher, L.H. The proto oncogene c-maf is responsible for tissue-specific expression of interleukin-4. Cell 85, 973–983 (1996).
12.Kim, J.I., Ho, I.C., Grusby, M.J. & Glimcher, L.H. The transcription factor c-Maf controls the production of interleukin-4 but not other Th2 cytokines. Immunity 10, 745–751 (1999).
13. Aggarwal, S. & Gurney, A.L. IL-17: prototype member of an emerging cytokine family. J. Leukoc. Biol. 71, 1–8 (2002).
14.Moseley, T.A., Haudenschild, D.R., Rose, L. & Reddi, A.H. Interleukin-17 family and IL-17 receptors. Cytokine Growth Factor Rev. 14, 155–174 (2003).
15.Kolls, J.K. & Linden, A. Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity 21, 467–476 (2004).
16. Schwandner, R., Yamaguchi, K. & Cao, Z. Requirement of tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF)6 in interleukin 17 signal transduction. J. Exp. Med. 191, 1233–1240 (2000).
17. Ye, P. et al. Requirement of interleukin 17 receptor signaling for lung CXC chemokine and granulocyte colony-stimulating factor expression, neutrophil recruitment, and host defense. J. Exp. Med. 194, 519–527 (2001).
18.Nakae, S. et al. Antigen-specific T cell sensitization is impaired in IL-17-deficient mice, causing suppression of allergic cellular and humoral responses. Immunity 17, 375–387 (2002).
19.Nakae, S., Nambu, A., Sudo, K. & Iwakura, Y. Suppression of immune iInduction of collagen-induced arthritis in IL-17-deficient mice. J. Immunol. 171, 6173–6177 (2003).
20.Bush, K.A., Farmer, K.M., Walker, J.S. & Kirkham, B.W. Reduction of joint inflammation and bone erosion in rat adjuvant arthritis by treatment with interleukin-17 receptor IgG1 Fc fusion protein. Arthritis Rheum. 46, 802–805 (2002).
21. Yao, Z. et al. Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells. J. Immunol. 155, 5483–5486 (1995).
22.Aggarwal, S., Ghilardi, N., Xie, M.H., De Sauvage, F.J. & Gurney, A.L. Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17. J. Biol. Chem. 278, 1910–1914 (2003).
23. Langrish, C.L. et al. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. J. Exp. Med. 201, 233–240 (2005).
温馨提示：iNature是介绍一流的，最前沿的科研成果，提供专业的完整的同行解析；另外也会介绍全世界知名的实验室及业界大师；同时为公众提供一个了解生命科学及科研过程的平台。扫描或长按下方二维码可关注“Plant_ihuman”，了解科学领域最新研究进展。另外，iNature公众号也开通了“爱科学爱自然”头条号，欢迎大家关注。
投稿、合作、转载以及招聘信息发布等事宜请联系liupan@sibs.ac.cn 或微信号“13701829856”。