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Nature | 高璞/张立国/高昂揭示SLC19A1对环二核苷酸和叶酸识别的分子机理
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环二核苷酸(CDNs)是生命各个领域中普遍存在的信号分子。哺乳动物细胞在检测胞质DNA信号时，通过环GMP-AMP合成酶产生一个CDN, 2'3'-cGAMP。2'3'-cGAMP以及细菌和合成的CDN类似物，可以作为第二信使激活干扰素基因刺激因子(STING)并引发广泛的下游反应。细胞外CDNs必须穿过细胞膜来激活STING，这一过程严重依赖于溶质载体SLC19A1。此外，SLC19A1是叶酸营养物质和抗叶酸治疗的主要转运蛋白，因此，SLC19A1在多种生理和病理过程中是一个关键因素。SLC19A1如何识别和运输CDNs和叶酸/抗叶酸尚不清楚。2022年10月20日，中国科学院生物物理研究所高璞，张立国及北京理工大学高昂共同通讯在Nature 在线发表题为“Recognition of cyclic dinucleotides and folates by human SLC19A1”的研究论文，该研究报道了人类SLC19A1 (hSLC19A1)在无底物状态下的冷冻电子显微镜结构，并与来自不同来源的多种CDNs、一种主要的天然叶酸和新一代抗叶酸药物的复合物。结构和突变结果表明，hSLC19A1利用独特而不同的机制来识别CDN-和叶酸型底物。两个CDN分子结合在hSLC19A1腔内作为一个紧凑的双分子单元，而叶酸或抗叶酸作为单体结合并占据腔内的一个独特的口袋。此外，该结构允许对hSLC19A1的活性丧失和疾病相关突变进行精确的定位和潜在的机制解释。总之，该研究工作为理解SLC19家族转运蛋白的机制提供了一个框架，并为开发潜在的治疗方法奠定了基础。
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