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通过直接接触进行的细胞间通讯在多细胞生物中普遍存在，在许多基本的生物过程中是必不可少的。通过实验追踪这种细胞与细胞之间的通信信号，可以极大地促进我们对从胚胎发生到肿瘤发生的各种生物过程的理解。然而，现有的技术不适合监测和追踪细胞-细胞接触进行长期的体内研究，因为许多生物学过程，如胚胎发生、肿瘤发生和组织再生，在最初的细胞-细胞接触之后，会随着时间的推移而发展。
2022年12月2日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）周斌团队在Science杂志在线发表题为“ Monitoring of cell-cell communication and contact history in mammals ”的研究论文，该研究使用synNotch模块开发了一种体内策略，用于监测小鼠的动态细胞-细胞接触和追踪细胞接触历史。接触依赖标记也可用于研究干细胞-龛细胞的相互作用及其在正常和疾病背景下的功能。
除了揭示细胞与细胞之间的通信，该研究展示的接触依赖细胞追踪也为体内细胞命运定位提供了一种潜在的新方法，提供了细胞在发育、内稳态、再生和疾病期间从其起源迁移和/或采用新命运的位置信息。
Notch通路在细胞发育和内稳态的许多过程中通过细胞与细胞的直接接触传递信号。在典型的Notch通路中，当细胞接触时，一个细胞上的Notch配体与另一个细胞上的Notch受体结合，触发信号通路，导致特定基因的转录激活。为了了解体内细胞与细胞间的动态通信，研究人员建立了一种检测细胞之间相互作用的新技术——gLCCC(genetic
Labelling of Cell-Cell Contact)。并开发了一种细胞间遗传方法，使用合成Notch通路(synthetic Notch pathway, synNotch)将细胞接触事件转化为可控的转录程序。通过在小鼠中设计了一种人造Notch配体(一种膜系绿色荧光蛋白(GFP))进入一种细胞类型(发送细胞)，并设计了一种人造受体，其中Notch的胞外和胞内结构域分别被一种抗GFP纳米体和四环素激活物取代，进入另一种细胞类型(接收细胞)。在体内，发送细胞和接收细胞之间的接触触发了synNotch信号，激活了接收细胞的下游转录程序。为了揭示正在进行的细胞-细胞接触，正如在与发送细胞直接接触后，接收细胞的synNotch激活所反映的那样，该研究使用了一个测试系统来表达可检测到的报告细胞。为了追踪细胞接触历史，使用Cre-loxP系统对细胞接触后的受体细胞及其后代进行基因命运定位。研究结果表明，在细胞间遗传系统中，证实内皮细胞(受体细胞)在与邻近心肌细胞(发送细胞)接触后被基因标记。在胚胎发生早期与心肌细胞接触的内皮细胞被永久标记为遗传报告细胞。他们的后代迁移到肝脏，随后形成了肝脏血管系统的很大一部分，这表明在胚胎发生过程中，肝脏血管系统的一部分来源于发育中的心脏。
图1. 体内细胞与细胞接触的遗传标记（图源自Science ）这些synNotch小鼠在肿瘤发生中的应用揭示了肿瘤生长过程中肿瘤细胞(发送细胞)和内皮细胞(接收细胞)之间的接触历史。利用该技术发现肿瘤血管不仅在肿瘤内部扩张，而且向肿瘤外周生长，具有很强的血管生成特性。在接触肿瘤细胞后，这些内皮细胞获得了血管生成、迁移和炎症反应的特性。图2. 追踪肿瘤细胞与血管内皮细胞间的动态相互作用（图源自Science）此外，研究人员培育了Cre诱导的synNotch配体或受体表达小鼠，使细胞-细胞接触的遗传标记和细胞接触信号研究的广泛适用方法成为可能。通过对synNotch配体和受体的工程改造，以及不同的基因读数，研究人员在一只小鼠中展示了同时而不同的记录，不仅是正在进行的细胞-细胞接触，而且是细胞-细胞接触。总的来说，这项工作提供了一个记录细胞-细胞接触和细胞接触历史的遗传系统。研究结果表明，发育中的心脏内皮细胞迁移并促进肝脏血管系统，而肿瘤中的内皮细胞不仅在肿瘤内扩张，而且向外生长到边界相邻的正常组织中，具有强大的血管生成能力。这套新的synNotch小鼠系为任何细胞类型之间的接触的遗传标记和追踪提供了一个工具箱，为研究活体细胞-细胞动态通信和由此产生的细胞命运可塑性提供了一个有用的方法，在不同的生命科学领域。https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo5503
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