重磅|抗疟划时代的新篇章，2篇Science同时揭示抗疟疾新策略（推荐）
iNature：多药耐药“超级疟疾”在整个东南亚的传播【1,2】，给我们提敲响了警钟，我们迫切需要新的抗疟疾药物。我们目前的抗疟药物库的药物还是太少，没有一种药物能够靶向引起疟疾的疟原虫所有生命周期阶段。如果能够杀死疟原虫所有的生命周期阶段，将阻止疟疾的传播，并可能预防复发性疟疾形式。对于这个问题，这一期Science的第522和518页，Pino等人【3】和Nasamu等人【4】分别鉴定不同的天冬氨酰蛋白酶抑制剂（PMIX和PMX），作为靶向寄生虫生命周期多个阶段的有效抗疟药。重要的是，他们还确定了这些药物的目标及其在疟疾生命周期中的基本功能，揭露了基本的机制。这提供了两种可以治疗疟疾的联合疗法，进而靶向新的酶。另外，同期的Science进行专门的点评，意义重大。
屠呦呦发现了青蒿素能够抗疟疾（2015年获得诺贝尔生理医学奖），但是如果只是用青蒿素治疗疟疾，很容易就会产生抗性，导致青蒿素的效果不好，所以现在急切的需要开发新的抗疟药物，进行治疗疟疾。
屠呦呦
疟疾是由寄生虫感染的蚊子去叮咬人类，并将孢子从其唾液腺送入人类宿主而引起的。子孢通过血液运送到肝脏，在那里它们感染肝细胞，然后从肝细胞排出并侵入红细胞（红细胞）的裂殖子。血液阶段感染涉及重复的裂殖子入侵，复制和出血循环，引起疟疾的临床症状。因此，出血和复制对寄生虫的生存至关重要。
蚊子叮咬，传播途径之一
蛋白酶级联水解作用使使裂殖子从红细胞释放出来，这主要由丝裂蛋白酶-枯草杆菌蛋白酶1（SUB1）【5】启动。 SUB1通过两个切割事件使其转化为有功能的蛋白酶，第一个是自动催化，第二个通过未知的机制。成熟的SUB1切割富含丝氨酸的抗原5（SERA5;裂殖子释放的负调节子）【6】和额外的效应物，包括裂殖子表面蛋白1（MSP1），其有助于打开红细胞【7,8】，然后寄生虫入侵一个新的红细胞。因此，SUB1是防止裂殖子释放的主要药物靶点【5,9】。
疟原虫生命周期
然而，Pino等人和Nasamu等人显示用天冬氨酰蛋白酶抑制剂治疗裂殖子感染红细胞，并且阻断了SUB1，SERA5和MSP1的成熟，阻止了疟原虫的出血过程【3,4】。这意味着天冬氨酰蛋白酶在SUB1的上游起作用。
PMIX对于红细胞的侵袭至关重要
疟疾寄生虫在其整个生命周期中使用超过100种蛋白酶，其中10种属于天冬氨酰蛋白酶家族。条件性敲低裂殖子中质膜蛋白X（PMX），能够观察到SUB1，SERA5和MSP1不成熟，并且阻止裂殖子释放【4】。另外，显示重组PMX以天冬氨酰蛋白酶抑制剂依赖性方式切割SUB1【3,4】。总之，这表明PMX通过授权SUB1来调节释放，以切割SERA5，MSP1和其他蛋白质，并且可以通过使用天冬氨酰蛋白酶抑制剂，防止疟原虫出血释放。这可以防止寄生虫继续其生命周期并获得营养，从而杀死它们。
PMIX及PMX对于疟疾中起至关重要的作用
这些研究进一步表明，除了防止疟原虫出血释放外，天冬氨酰蛋白酶抑制剂还能阻断红细胞的裂殖子侵袭。裂殖子侵入涉及在寄生虫宿主细胞界面处产生紧密连接，其作为寄生虫移入细胞的牵引点。通过寄生虫表面的顶端膜抗原1（AMA1）和红细胞膜上的rhoptry颈蛋白2（RON2）之间的相互作用，形成紧密连接【10,11】。Pino等人显示天冬氨酰蛋白酶抑制剂阻止裂殖子中的AMA1加工并阻断重组PMX切割AMA1【3】。条件性敲低裂殖子PMX表达，也能减少体外红细胞侵袭，并导致寄生虫对天冬氨酰蛋白酶抑制剂变得过敏，从而证实了目标【4】。因此，PMX对于出血释放和入侵都是重要的。有趣的是，另一个天冬氨酰蛋白酶家族成员Plasmepsin IX（PMIX）的条件性敲低不影响出血释放，但能够有效阻止疟原虫的入侵【3,4】。 PMIX切割与裂殖子侵袭相关的rhoptry相关蛋白1（RAP1）和顶端寿命蛋白（ASP）【3,4】。总之，这表明PMIX和PMX在裂殖子感染过程中具有重要的酶功能。
PMIX及PMX的定位
Pino等也显示他们的天冬氨酰蛋白酶抑制剂在疟疾生命周期是致命的。抑制剂还干扰疟原虫在肝脏阶段的肝细胞释放，导致体内血液阶段感染减少【3】。该步骤也需要SUB1【12,13】。因此，尽管其他血浆蛋白酶在这些生命周期阶段的重要作用是PMX最可能的靶点，其抑制作用可以提供治疗疟疾的方法，但也可以消除肝脏和蚊子阶段的寄生虫，从而降低疾病的发病率。
PMIX及PMX的作用机制
PMIX和PMX作为入侵和出血释放必不可少的酶的发现，可能导致疟疾领域的进一步发展。例如，每个生命周期阶段的底物是什么，它们如何起作用？子孢子需要这些蛋白质侵入蚊子唾液腺或人肝细胞吗？其他底物可能是新药吗？将PMIX和PMX鉴定为可药用酶，具有对未来治疗疟疾患者，具有划时代的意义。已经优化了天冬氨酰蛋白酶抑制剂来治疗几种人类疾病，包括高血压和艾滋病毒感染，因此专业知识和大型化合物库可以加速抗疟药的鉴定。但是，必须认真考虑蛋白酶具体的的潜在作用机制。例如，HIV-1天冬氨酰蛋白酶的突变体产生抗性病毒株。此外，PMII和PMIII基因的扩增最近被认为是一种新的哌拉喹抗性超级疟疾替代标志物【14,15】。必须了解疟疾寄生虫是否通过扩增或突变其PMIX或PMX基因来适应天冬氨酰蛋白酶抑制剂，以及靶向多种plasmeps可以克服这一点。作为出血释放和入侵的主要监管者，PMIX和PMX的发现为正在进行的疟疾战斗打开了新的生物学和药物发现的大门。
原文链接
http://science.sciencemag.org/content/358/6362/522?ijkey=7ffc152e6d236526ad78ae420953553c013c96a0&keytype2=tf_ipsecsha
http://science.sciencemag.org/content/358/6362/518?ijkey=e154540685ad0d7b5018bfac18124a33f5ecbb59&keytype2=tf_ipsecsha
http://science.sciencemag.org/content/358/6362/445/tab-pdf
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