我是谁，我是马兜铃酸（同时附有权威机构对于马兜铃酸引起癌症的辟谣）
iNature：马兜铃酸是一种通常在植物中发现肾毒性的化学物质，同肝癌及尿路上皮癌发生相关。 马兜铃酸（AA）I含量是最丰富。马兜铃科家族植物包括马鞭草属（Aristolochia）和中草药常用的Asarum（野姜）属。虽然这些化合物与肾脏问题，肝脏和尿路上皮癌广泛相关，但使用含有AA的植物用于药用目的具有悠久的历史。 然而，FDA已经发布关于含有AA的补充剂消费的警告。
1发现历史
早期药用：马兜铃酸在公元五世纪首次出现在中医药中，但是发现它们的古代希腊和罗马医学文献中也早已被提及。 在这古代，它被用于治疗肾脏和尿路疾病，以及痛风，蛇咬伤和各种其他疾病。 被认为是有效的避孕药。 在许多情况下，生蚝植物和它们含有的马兜铃酸只是用于制备软膏或药膏的许多成分中的一些。 在一世纪初，罗马文本中，首先提到马兜铃酸作为经常摄取的药物的一个组成部分，用于治疗诸如哮喘，打嗝，痉挛，疼痛和分娩后的药物。
马兜铃酸分子
2毒性的发现
肾脏毒性：在比利时布鲁塞尔的诊所中，首先诊断出马兜铃酸中毒，在一组服用相同“减肥补充剂”的马兜铃（Aristolochia fangchi）中，在服用含有马兜铃酸的妇女中，可以观察到肾衰竭快速的肾炎病例。由于减肥补品的起源，这种肾炎被称为“中草药肾病”（CHN），以前称为巴尔干地方性肾病（BEN）的类似病症，首先在1950年代欧洲东南部发现，后来被发现也是马兜铃酸（AA）消费的结果。 BEN比CHN中看到的肾炎进展缓慢，但可能由低水平的AA暴露引起。CHN和BEN属于现在称为马兜铃酸肾病的病毒，是AA中毒的常见症状。
漂亮的富含马兜铃酸植物
肝癌：“科学转化医学”杂志2007年10月报道的一项研究报告指出，亚洲特别是台湾地区肝癌发病率高，其中包含了马兜铃酸的“明确突变特征”。 在越南和其他东南亚国家也发现了同样的联系，同肝癌发生成相关，但没有直接的证据证明马兜铃酸可以引起肝癌。
3生物合成
马兜铃酸是衍生自苄基异喹啉前体的一组取代的10-硝基-1-吩酚酸，同时又源于酪氨酸。因此，马兜铃酸的生物合成从酪氨酸（2）开始，转化为L-DOPA （3 ） 。 DOPA随后转化为多巴胺（4），并进一步转化为多巴胺为3,4-二羟基苯乙醛（5），导致通过自发的Pictet-Spengler缩合形成norlaudanosoline （6），这两个分子通过14C实验证实这些前体的证据，其中将标记的化合物施用于马兜铃鱼，并成功提取马兜铃酸。继续用二个醇基团的甲基化修饰维生素D（norlaudanosoline），得到Orialine（7）。经历环化事件，将5元环加成到东洋醇（8）中，随后进行甲基移位和芳构化事件（9），产生prestephanine （10）。[11]最后的步骤是形成stephanine（11）和加入羧酸酯以产生马兜铃酸（12）。 Comer等最初在1968年提出了从norlaudanosoline到马兜铃酸的假定途径，非常类似于所描述的途径，但是Sharma等人在1982年通过DL- [3-14C]酪氨酸捕获实验证实了中间体化合物的存在。在合成了马兜铃酸的主要骨架之后，进行了合成修饰;例如，其中一个环的芳构化产生马兜铃酸I.
马兜铃酸的生物合成
4症状及诊断
长时间暴露于马兜铃酸的食品或者是药物，与尿路上皮肿瘤发生高度相关。患者通常首先被诊断为马兜铃酸肾病（AAN），这是一种快速进行的肾病，并使他们面临肾功能衰竭和尿路上皮癌的风险。然而，尿路上皮癌仅在消费后观察到。一项研究估计，平均来看，可检测的癌症从日用马兜铃酸消费开始十年。
马兜铃酸进入肾脏可能的机制
认为有AAN的病人可以通过对消耗的植物产物进行植物化学分析并检测肾细胞中的异构内酰胺酶DNA加合物来确认（马兜铃酸被代谢为异丙内酰胺）。另外，由于A：T配对向T：A的转化，肾癌中的突变蛋白在马兜铃酸诱导的突变中是有特征性的。在某些情况下，早期检测会导致马兜铃产品消耗的停止会导致肾脏损伤的逆转。
5药理学作用
口服摄入后，马兜铃酸I通过胃肠道吸收进入血液。它通过血液分布在全身。马兜铃酸I通过氧化和还原途径进行代谢。 通过O-去甲基化进一步处理新鲜内酰胺I导致主要的代谢产物是内酰胺。 此外，硝基还原导致N-酰基硝基离子，其可以形成DNA基加合物，从而给出马兜铃酸I的诱变性质。结合DNA的阿里巴坦内加物I非常稳定; 在暴露于含有马兜铃酸的植物20年后，在患者活检样本中检测到它们。马兜铃酸及其代谢物的排泄是通过尿液进行的.
6可能作用机制
马兜铃酸的确切作用机制尚不清楚，特别是在肾病方面。 马兜铃酸的致癌作用被认为是肿瘤抑制基因TP53突变的结果，这似乎是马兜铃酸相关致癌作用所独有的，但在AAN患者的肾脏中发现了马兜铃酸诱发突变的特征性DNA加合物，表明这些可能起作用。
马兜铃酸可能的致癌机制
7警告
2001年4月，美国食品和药物管理局发布消费者健康警报，警告消费植物药物-作为“传统药物”销售或作为含有马兜铃酸的膳食补充剂成分。 该机构警告说，含有马兜铃酸的产品的消费与“永久性肾脏损伤”有关，有时导致需要肾透析或肾移植的肾衰竭，此外，马兜铃酸同肝癌及尿路上皮癌呈正相关。但是，所有的所有，都没有证据表明马兜铃酸可以引起癌症。
原文链接
http://stm.sciencemag.org/content/5/197/197ra101/tab-pdf
http://stm.sciencemag.org/content/5/197/197ra102/tab-pdf
http://stm.sciencemag.org/content/9/412/eaan6446
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辟谣专栏（引自新华社）
业界近日对马兜铃酸与肝癌相关性的热议引发民众关注，国家食品药品监督管理总局新闻发言人就此回应称，马兜铃酸安全性问题直接关系公众健康，关系中医药事业发展。
食品药品监管部门将进一步加强监管，对上市的含马兜铃酸产品进行专项检查，加强检验检测，严厉打击违法生产、经营行为。
食药监总局新闻发言人日前对媒体说，
马兜铃酸与肝癌的直接相关性尚无直接有力数据支撑，但马兜铃酸具有明显肾毒性，可造成肾小管功能受损，甚至存在引发肾癌的风险。
鉴于此，我国自2003年以来采取一系列风险控制措施，马兜铃酸肾损害病例数量已大幅下降，未收到直接引发肾癌报告。
据了解，不是所有马兜铃科植物都含马兜铃酸，而马兜铃酸药材的根和根茎部位几乎不含马兜铃酸。
我国早前已调整药材使用部位，将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为根和根茎。
此外，我国已禁止使用马兜铃酸含量高的关木通、广防己和青木香，同时明确对含马兜铃属药材的口服中成药品种严格按处方药管理。
食药监总局提醒患者，
药品要严格按照医生处方和医嘱使用，注意含马兜铃属药品的肾毒性、致癌性风险。任何药品都不能大剂量、长时间服用。
该发言人强调，
确保药品安全是企业的主体责任。
所有把含马兜铃酸药材作为原料生产制剂的企业，都要对其产品进行安全性评价，限期提供评估结论，逾期未能提供评估结论，要停止生产，注销药品批准文号；
有评估结论的，要提出风险控制措施，经药品审评中心审评后，对获益大于风险的修改完善说明书，对风险大于获益的予以淘汰。
据介绍，食药监总局将进一步加强中成药基础性研究，开展相关药材和中成药使用的流行病学调查，有针对性地对国家药品不良反应监测数据中肝损伤病例进行系统分析，并组织技术机构和专家对含马兜铃酸药材和中成药进行风险评估，研究采取慎用、限用、停用等风险控制措施。
早前报道
马兜铃酸是亚洲地区肝癌高发的元凶吗?
连日来，一篇关于马兜铃酸可能导致肝癌的科研论文在国内引发热议。
马兜铃酸致癌的说法从何而来？马兜铃酸是亚洲一些地区肝癌高发的元凶吗？
新华社记者就此采访了论文作者和第三方专家等，第一时间带来调查。
一篇论文引发恐慌
美国《科学转化医学》杂志10月中旬发表一篇封面论文，题为《台湾及更广亚洲地区的肝癌与马兜铃酸及其衍生物广泛相关》，研究人员来自新加坡和中国台湾。
杂志编辑以“一种草药的黑暗面”为题的简介推荐这项研究。
这篇论文通过对肝癌样本的测序分析，发现来自中国台湾的98个样本中78%具有马兜铃酸诱发的突变分子标签，或者说“指纹”。
此外，越南26个样本中19%含马兜铃酸“指纹”，而其他东南亚国家的9个样本中56%有马兜铃酸“指纹”。
基于对全世界共计1400多个肝癌样本的分析，研究人员认为马兜铃酸与肝癌之间存在“决定性关联”。
他们指出，含马兜铃酸的草药在亚洲尤其中国台湾被广泛使用，但并没有直接说马兜铃酸是当地肝癌高发的原因。
论文作者独家回应
论文第一作者、杜克－新加坡国立大学医学院的黄伟添在回复新华社记者的电邮中说：
“我们认为这些发现相当重要，虽然我们已经知道马兜铃酸会导致肾衰竭和上尿路癌症，是一种危险物质，但我们一点不知道在肝癌中马兜铃酸暴露是如此普遍。”
黄伟添解释说，对于马兜铃酸“指纹”，
“所有（其他）已知诱变物都不会产生这种标签，我们分析了肝癌患者的基因组，发现大量这类突变，其中一些突变位于一旦变异就可能致癌的基因中。”
至于摄入马兜铃酸与患肝癌之间究竟有无因果关系，黄伟添说，这个问题可以分为两个部分：
一，是马兜铃酸造成突变的吗？
二，这些突变致癌风险有多大？
他们现在“99%肯定”是马兜铃酸造成突变，而这些突变更准确地说只是致癌风险因素，不同程度的马兜铃酸暴露怎样增加肝癌风险尚需进一步研究。
马兜铃酸的争议
马兜铃酸天然存在于马兜铃、细辛、青木香、广防己、关木通、寻骨风、天仙藤和朱砂莲等马兜铃科植物中。
相关中草药曾经用于治疗风湿、痛风等多种病症，并广泛地应用在减肥和减轻经期症状上。
历史上马兜铃酸曾多次引起争议。上世纪90年代，比利时研究发现含有马兜铃酸的草药减肥药导致女性肾损害。
2003年，中国多家媒体报道龙胆泻肝丸中的关木通成分含马兜铃酸导致肾病，当年中国国家食品药品监督管理局取消了关木通药用标准。
进行本次研究的新加坡小组2013年曾在美国《科学转化医学》报告，马兜铃酸导致的基因突变数量多于烟草、紫外线等其他致癌物，首次证实马兜铃酸与肝癌之间的相关性。
除了肝癌和肾病外，马兜铃酸已被认为会导致尿路上皮癌等多种癌症。 2003年，世界卫生组织下属的国际癌症研究中心将马兜铃酸列为“一类致癌物”。
欧美多国已经禁售
记者查询各国监管文件发现，欧盟以及新加坡等地在2001年到2005年间开始禁止使用含马兜铃酸的中草药。
美国食品和药物管理局也曾于2001年发出警告信，要求消费者停止使用任何含马兜铃酸的植物产品。
美国斯隆－凯特林癌症研究所分子诊断服务负责人马克·拉达尼一直关注马兜铃酸。
“尽管关于这一发现还有更多问题需要回答，比如多大量的马兜铃酸暴露足以引起肝癌以及暴露患者有多大比例会出现肝癌，现在就暂停使用已知含马兜铃酸的传统药物并通过恰当的质量控制程序确保它不污染传统药物是谨慎之举。”
“（马兜铃酸的）风险太高了，而益处最多只能说并不清楚。”
来源：新华社
记者：陈聪、林小春
监制：李大伟、于卫亚
编辑：陈子夏、李永锡、杜健
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