经典力作|徐涛-CREB转录因子调控BDNF的表达
编者按：总是会有人说，周杰伦的经典歌曲是《稻香》，《双节棍》等；刘德华的《忘情水》，《来生缘》等，这些歌曲都是百听不厌，常听常新的，而且听起来的感觉都是不一样的。但是，怎么评价学术界的经典文章或者是成名作呢？有的人认为，发的影响因子越高越好，这样就是经典文章。但是，iNature认为，作为经典文章，肯定使用的人很多，而且看的人也是拍手叫绝，所以我们是根据总引用量，来客观的评价一篇文章。今天就推出徐涛高引用量的一篇文章（非综述类），以飨读者。
iNature：CREB是涉及适应性神经元反应控制的转录因子。尽管CREB在神经元中的一个功能被认为是其产物控制突触功能，但介导突触功能的CREB的靶标尚未被鉴定。本报告描述了CREB或密切相关的蛋白质介导BDNF（一种调节突触活性的神经营养因子）的Ca2 +依赖性调节。在皮层神经元中，Ca2 +内流触发CREB的磷酸化，其通过结合BDNF基因内的关键Ca 2+应答元件（CRE）激活BDNF转录。 BDNF CRE或邻近的新调节元件的突变，以及CREB功能的阻断将会导致BDNF转录的显著的丧失。这些发现表明，CREB家族成员与另外的转录因子协同调节BDNF转录。徐涛等人得出这样的结论：BDNF基因是CREB家族的靶标，其蛋白质产物在突触处起作用以控制适应性神经元反应。
活动依赖的适应性神经元反应，被认为是在发育过程中改善神经元连接和大脑功能的成熟如学习和记忆的关键。自适应神经元反应包括神经元结构和功能的各种长期改变，可导致突触强度的增加或减少。在脊椎动物CNS的兴奋性突触中，从突触前末端释放的谷氨酸通过与突触后神经元的树突棘上特定的谷氨酸受体结合，触发突触后反应。突触的重复刺激，可导致突触前神经元释放的神经递质的量或突触后神经元的响应性的改变，并且取决于刺激的确切性质，这又反过来影响突触强度的增加或减少。
活动依赖的适应性神经元反应机制
最近，已经显示神经营养因子调节突触功能。这些因素之一，神经营养因子脑源性神经营养因子（BDNF），在调节发育期间选择性使神经元群体存活以及在分化中起重要作用。 BDNF也被认为是神经元适应性反应的介质。在CNS中，BDNF主要由神经元合成，并在海马和皮层高度表达，两个脑区对于学习及记忆是重要的。 BDNF受体酪氨酸激酶TrkB与CNS中的BDNF共定位，表明BDNF可以以旁分泌或自分泌方式起作用。与BDNF作为神经元适应性反应介质的作用一致，BDNF的表达受神经元活性的调节。
BDNF相关作用
L-型电压敏感的Ca2 +通道（VSCCs）或谷氨酸受体的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）亚型的激活导致BDNF mRNA水平的增强并刺激BDNF蛋白的释放。此外，在海马CA1锥体神经元或齿状颗粒神经元中引起长时程增强（LTP）的刺激诱导，同时促进神经元中的BDNF mRNA表达 。最近的几项研究表明，BDNF mRNA水平也是由生理刺激诱导的。例如，视觉相关的实验可以调节新生鼠和成年鼠视觉系统中BDNF的表达，因为阻断视觉输入导致视觉皮层中BDNF mRNA的快速下调。
L-型电压敏感的Ca2 +通道示意图
BDNF在成熟神经元中的功能正在被深入研究，一些研究表明BDNF本身可以调节突触强度。爪蟾神经肌肉接头的研究表明，BDNF增强乙酰胆碱从突触前末端的自发释放。此外，BDNF在海马脑片中的应用使Schaffer侧支CA1突触的突触强度显著且持续增强。通过增强海马突触对强直刺激反应的能力，BDNF促进年轻海马切片中的长效LTP的诱导。相反，突触传递和LTP在BDNF敲除小鼠的海马中严重受损。
long-term potentiation产生机制
BDNF敲除小鼠的突触传递和LTP缺陷可以通过将BDNF基因重新导入细胞或通过外源性应用BDNF，而大部分重新恢复。这表明BDNF在正在进行的基础突触传递和活性依赖性可塑性中发挥直接作用，超出了在发育过程中发挥的任何作用。 BDNF调节突触功效的确切机制仍然未知;然而，最近的研究表明BDNF增加了突触前放电速率和突触后反应。 BDNF除了对成熟CNS的作用之外，还对神经元回路的活性依赖性发育和形成作出了深远的贡献。
BDNF不同的转录本
鉴于BDNF作为神经元发育的中心作用和作为突触功能的调节物，鉴定神经元活性调节BDNF表达的机制将是重要的。尽管有大量证据表明BDNF mRNA水平被神经元活性增强，但是L型VSCC刺激或NMDA受体激活触发BDNF mRNA上调的机制仍然知之甚少。虽然已经证实Ca2 +通过L型VSCC或NMDA受体通道内流对于BDNF mRNA上调至关重要，但仍不清楚BDNF mRNA水平的增强是由于BDNF转录的刺激，BDNF mRNA的稳定性，或两者兼而有之。
膜的去极化诱导BDNF mRNA的表达
基因组分析显示，大鼠BDNF基因很大，长约40kb，并且复合体含有四种不同的启动子。在四种主要BDNF mRNA转录物的合成期间，四个5'外显子中的一个被拼接到包括整个BDNF编码区的普通3'外显子。由于四种BDNF mRNA中的每一种都可以在3'非翻译区的两个位点中的任何一处被多聚腺苷酸化，所以总共有八种不同的BDNF mRNA被合成。
BDNF外显子特异的转录
BDNF mRNA的一个重要特征是虽然有八个不同的转录物，但是每个BDNF都编码相同的BDNF蛋白质。八种不同的BDNF mRNA的功能意义仍然是一个谜，但是一种可能性是多种BDNF启动子和转录本的存在允许BDNF表达在包括转录，稳定性，亚细胞定位和可翻译性的多个水平上被调节。 BDNF表达可能在几个水平上受到调节的事实可能与BDNF作为神经元可塑性调节剂和神经元存活和分化介质的多种功能有关。
BDNF的CRE元件对于其mRNA表达调控至关重要
一些使用外显子特异性探针的研究显示，通过L型电压敏感的Ca2 +通道（VSCC），Ca2 +流入神经元，导致海马和大脑中含有外显子I，II和III的BDNF mRNA瞬时增加，并且外显子III上游的序列能够介导转基因小鼠中报道基因表达的诱导。然而，在这些情况下，BDNF基因内控制BDNF应答的特定序列元件尚未确定。
体内实验证明CRE元件很重要
在这项研究中，神经元活性控制BDNF表达的分子机制是使用初级胚胎皮质神经元，暴露于高水平的KCl，以通过L型VSCC刺激Ca2 +流入神经元。徐涛等人发现L型VSCC的Ca2 +内流，通过CREB家族依赖性机制刺激BDNF启动子III的转录。结合先前的研究，证明BDNF在突触功能中的重要性，这些发现提示BDNF是CREB家族转录因子的关键靶标，并且该靶标可以介导CREB家族对突触功能调节的作用。
原文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627300810107
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